Роль микробиома кишечника в патогенезе расстройств аутистического спектра у детей

В обзоре представлены результаты исследований особенностей микробиома у пациентов с расстройствами аутистического спектра. Рассмотрена роль микробиоты как части энтеральной нервной системы, влияющей на динамику симптомов аутизма. Показаны связи между пищевым поведением и выраженностью аутистических расстройств, повышенной проницаемостью слизистой оболочки ЖКТ и гипоксией клеток головного мозга, характером дисбиотических нарушений кишечника, степенью тяжести и клиническими проявлениями аутизма. С учетом представленных данных показаны оптимальные подходы к диагностике и терапии расстройств аутистического спектра, которые могут существенно повысить качество жизни пациентов.

аутизм, инфекции, кишечник, микробиом, нейротоксины, расстройства аутистического спектра

1. The International Classification of Diseases ICD-10 is a short version based on the International Statistical Classification of Diseases and Health-Related Problems, 10th revision, adopted by the 43rd World Health Assembly. Adapted version in three parts. 593 p. (In Russ.) Available at: https://www.cito-priorov.ru/cito/files/telemed/Perechen_kodov_MKB.pdf. Accessed: 09.11.2023.@@ Международная классификация болезней МКБ-10 Краткий вариант, основанный на Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятой 43-ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения. Адаптированный вариант в трех частях. 593 с. URL https://www.cito-priorov.ru/cito/files/telemed/Perechen_kodov_MKB.pdf. Дата обращения: 09.11.2023.

2. Tiganov A.S. A Guide to Psychiatry. Ch. 1, 2. M: Medicine, 1999. 712 pp. (In Russ.). Available at: https://files.student-it.ru/previewfile/11055. Accessed: 09.11.2023.@@ Тиганов А. С. Руководство по психиатрии в 2 томах. М.: Медицина. 1999. 712 с. URL: https://files.student-it.ru/previewfile/11055. Дата обращения: 09.11.2023.

3. Arberas C., Ruggieri V. Autismo. Aspectos genéticos y biológicos [Autism. Genetic and biological aspects]. Medicina (B Aires). 2019;79(Suppl 1):16-21. Spanish. PMID: 30776274.

4. Bhandari R., Paliwal J. K., Kuhad A. Neuropsychopathology of Autism Spectrum Disorder: Complex Interplay of Genetic, Epigenetic, and Environmental Factors. Adv Neurobiol. 2020;24:97-141. doi: 10.1007/978-3-030-30402-7_4.

5. Sealey L.A., Hughes B. W., Sriskanda A. N., Guest J. R., Gibson A. D., Johnson-Williams L., Pace D. G., Bagasra O. Environmental factors in the development of autism spectrum disorders. Environ Int. 2016 Mar;88:288-298. doi: 10.1016/j.envint.2015.12.021.

6. Blagonravova A.S., Zhilyaeva T. V., Kvashnina D. V. Gut microbiota disorders in autism spectrum disorders: new horizons in the search for pathogenetic approaches to therapy. Part 1. Features of the gut microbiota in autism spectrum disorders. J Microbiol Epidemiol Immunobiol. 2021;98:1. (In Russ.) doi: 10.36233/0372-9311-62.@@ Благонравова А. С., Жиляева Т. В., Квашнина Д. В. Нарушения кишечной микробиоты при расстройствах аутистического спектра: новые горизонты в поиске патогенетических подходов к терапии. Часть 1. Особенности кишечной микробиоты при расстройствах аутистического спектра. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2021;98(1):65-72. doi: 10.36233/0372-9311-62.

7. Hansen M. B. The enteric nervous system I: organisation and classification. Pharmacol Toxicol. 2003 Mar;92(3):105-13. doi: 10.1034/j.1600-0773.2003.t01-1-920301.x.

8. Lyte M., Varcoe J. J., Bailey M. T. Anxiogenic effect of subclinical bacterial infection in mice in the absence of overt immune activation. Physiol Behav. 1998;65(1):63-68. doi: 10.1016/s0031-9384(98)00145-0.

9. Gaykema R. P., Goehler L. E., Lyte M. Brain response to cecal infection with Campylobacter jejuni: analysis with fos immunohistochemistry. Brain Behav Immun. 2004;18(3):238-245. doi: 10.1016/j.bbi.2003.08.002.

10. Goehler L. E., Gaykema R. P., Opitz N. et al. Activation in vagal afferents and central autonomic pathways: early responses to intestinal infection with Campylobacter jejuni. Brain Behav Immun. 2005 Jul;19(4):334-44. doi: 10.1016/j.bbi.2004.09.002.

11. Bercík P., De Giorgio R., Blennerhassett P., Verdú E. F., Barbara G., Collins S. M. Immune-mediated neural dysfunction in a murine model of chronic Helicobacter pylori infection. Gastroenterology. 2002 Oct;123(4):1205-15. doi: 10.1053/gast.2002.36024.

12. Bercik P., Verdú E. F., Foster J. A., Lu J., Scharringa A., Kean I., Wang L., Blennerhassett P., Collins S. M. Role of gut-brain axis in persistent abnormal feeding behavior in mice following eradication of Helicobacter pylori infection. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009 Mar;296(3): R587-94. doi: 10.1152/ajpregu.90752.2008.

13. Diaz Heijtz R., Wang S., Anuar F., Qian Y., Björkholm B., Samuelsson A., Hibberd M. L., Forssberg H., Pettersson S. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 15;108(7):3047-52. doi: 10.1073/pnas.1010529108.

14. Neufeld K. M., Kang N., Bienenstock J., Foster J. A. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastroenterol Motil. 2011 Mar;23(3):255-64, e119. doi: 10.1111/j.1365-2982.2010.01620.x.

15. Sudo N., Chida Y., Aiba Y. et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitaryadrenal system for stress response in mice. J Physiol. 2004;558(Pt 1):263-275. doi: 10.1113/jphysiol.2004.063388.

16. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. et al. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science. 2001;291(5505):881-884. doi: 10.1126/science.291.5505.881.

17. Bezrodnyy S. L. Gut microbiota and autistic spectrum disorder in children.Interconnection, mechanisms, recommendations. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2019;22(1):51-56. (In Russ.). doi: 10.18821/1560-9561-2018-22-1-51-56.@@ Безродный С. Л. Микробиота кишечника и расстройство аутистического спектра у детей. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(1): 51-56. doi: 10.18821/1560-9561-2019-22-1-51-56.

18. Foster J. A., Lyte M., Meyer E., Cryan J. F. Gut microbiota and brain function: an evolving field in neuroscience.International Journal of Neuropsychopharmacology. 2016;19(5): pyv114. doi: 10.1093/ijnp/pyv114.

19. Luo Y., Zeng B., Zeng L. et al. Gut microbiota regulates mouse behavior through glucocorticoid receptor pathway genes in the hippocampus. Translational Psychiatry. 2018;8(1):187. doi: 10.1038/s41398-018-0240-5.

20. Crumeyrolle-Arias M., Jaglin M., Bruneau A. et al. Absence of the gut microbiota enhances anxiety-like behavior and neuroendocrine response to acute stress in rats. Psychoneuroendocrinology. 2014;42:207-217. doi: 10.1016/j.psyneuen.2014.01.014.

21. Siniscalco D., Schultz S., Brigida A. L., Antonucci N. -Inflammation and Neuro-Immune Dysregulations in Autism Spectrum Disorders. Pharmaceuticals (Basel). 2018;11(2):56. doi: 10.3390/ph11020056.

22. Shakina L. D., Smirnov I. E. [Violations of cerebral аngiobariyeroneurogenesis of children with consequences of perinatal hypoxic encephalopathy]. Molekulyarnaya meditsina. 2011;(6):3-14. (in Russ.)@@ Шакина Л. Д., Смирнов И. Е. Нарушения церебрального ангиобарьеронейрогенеза у детей с последствиями гипоксической перинатальной энцефалопатии. Молекулярная медицина. 2011;(6):3-14.

23. Parashar A., Udayabanu M. Gut microbiota regulates key modulators of social behavior. European Neuropsychopharmcology. 2016;26:78-91. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015.11.002.

24. Bercik P., Collins S. M., Verdu E. F. Microbes and the gut-brain axis. Neurogastoenterology Motility. 2012;24(5):405-413. doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01906.x.

25. Zvyagin A. A., Bavykina I. A. Gluten-free diet effectiveness in treatment of autism spectrum disorders in children. Pediatria. 2017; 96 (6): 197-200. (in Russ.) doi: 10.24110/0031-403X-2017-96-6-197-200.@@ Звягин А. А., Бавыкина И. А. Эффективность безглютеновой диеты в терапии расстройств аутистического спектра у детей. Педиатрия. 2017;96 (6):197-200. doi: 10.24110/0031-403X-2017-96-6-197-200.

26. Pennesi C. M., Klein L. C. Effectiveness of the gluten-free, caseinfree diet for children diagnosed with autism spectrum disorder: based on parental report. Nutr Neurosci. 2012;15(2):85-91. doi: 10.1179/1476830512Y.0000000003.

27. Terent’eva A.V. [Experience with questionnaires: assessment of complaints, anamnesis, comorbidities in children with autism spectrum disorders]. In: [Materials of the All-Russian Scientifi c Forum of Students with International Participation «Student Science - 2020»]. 2020;(3):147-148. (in Russ.)@@ Терентьева А. В. Опыт работы с анкетами: оценка жалоб, анамнеза, сопутствующих заболеваний у детей с расстройствами аутистического спектра. Материалы Всероссийского научного форума студентов с международным участием «Студенческая наука - 2020». 2020;(3):147-148.

28. Toguleva V. K. Current Correction Techniques of Food Selectivity in Children with Autism Spectrum Disorders (ASD). Autizm i narusheniya razvitiya = Autism and Developmental Disorders. 2018;16(4):21-27. (in Russ.) doi: 10.17759/autdd.2018160404.@@ Тогулева В. К. Современные методы коррекции избирательного пищевого поведения у детей с диагнозом РАС. Аутизм и нарушения развития. 2018;16(4): 21-27. doi: 10.17759/autdd.2018160404.

29. Bauman M., Kemper T. L. Histoanatomic observations of the brain in early infantile autism. Neurology. 2015;35(6):866-874. doi: 10.1212/wnl.35.6.866.

30. De Palma G., Lynch M. D., Lu J. et al. Transplantation of fecal microbiota from patients with irritable bowel syndrome alters gut function and behavior in recipientmice. Sci. Transl. Med. 2017;9:326-334. doi: 10.1126/scitranslmed. aaf6397.

31. Zatevalov A. M., Selkova E. P., Afanasyev S. S. et al. Assessment of the degree of microbiological disorders of the microflora of the oropharynx and intestines using mathematical modeling methods. Clinical laboratory diagnostics. 2016;61(2):117-121. (In Russ.) doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-2-117-121.@@ Затевалов А. М., Селькова Е. П., Афанасьев С. С. и др. Оценка степени микробиологических нарушений микрофлоры ротоглотки и кишечника с помощью методов математического моделирования. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(2):117-121. doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-2-117-121.

32. Zatevalov A. M., Aleshkin V. A., Sel’kova E.P., Grenkova T. A. Assessment of critical butyric acid concentrations in feces of patients on enteral tube feeding in intensive care units. Fundamental and Clinical Medicine. 2017;2(1):14-22. (In Russ.)@@ Затевалов А. М., Алёшкин В. А., Селькова Е. П., Гренкова Т. А. Определение критической для функциональной активности нормальной микрофлоры кишечника и ротоглотки величины концентрации масляной кислоты в кале пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии, находящихся на зондовом питании. Фундаментальная и клиническая медицина. 2017;2(1):14-22.

33. Selkova E. P., Aleshkin A. V., Zatevalov A. M., Rudoy B. A. [New approaches to the study of intestinal microflora metabolism by analyzing the concentration of volatile fatty acids]. Infectious diseases: News, Opinions, Training. 2012; 10 (S1): 338. (In Russ.).@@ Селькова Е. П., Алешкин А. В., Затевалов А. М., Рудой Б. А. Новые подходы к исследованию метаболизма микрофлоры кишечника по анализу концентрации летучих жирных кислот. Инфекционные болезни. 2012;10(S1):338.

34. Kondrakova O. A., Mazankova L. N., Zatevalov A. M. et al. [Disorders of intestinal microbiocenosis in young children with secondary lactase deficiency]. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of perinatology and pediatrics). 2008; 53 (2): 74-81. (In Russ.).@@ Кондракова О. А., Мазанкова Л. Н., Затевалов А. М. и др. Нарушения микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста с вторичной лактазной недостаточностью. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008;53(2):74-81.

35. Kondrakova O. A., Novikova T. A., Eroshkina T. D. et al. [Correction of metabolic disorders in the early postoperative period in severe forms of ulcerative colitis and Crohn’s disease].Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology. 2003;(4):63. (In Russ.)@@ Кондракова О. А., Новикова Т. А., Ерошкина Т. Д. и др. Коррекция нарушений метаболизма в раннем послеоперационном периоде при тяжелых формах неспецифического язвенного колита и болезни крона. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003;4:63.

36. Maksimova A. A. Influence of pathological changes in intestinal microbiocenosis on the appearance or intensification of negative behavior in children with ASD.International research journal. 2020;9(99):114-125. (In Russ.) doi: 10.23670/IRJ.2020.99.9.020.@@ Максимова А. А. Влияние патологических изменений микробиоценоза кишечника на появление или усиление негативного поведения детей с РАС. Международный научно-исследовательский журнал. 2020;9(99):114-125. doi: 10.23670/IRJ.2020.99.9.020.

37. Zhai Q., Cen S., Jiang J. et al. Disturbance of trace element and gut microbiota profiles as indicators of autism spectrum disorder: A pilot study of Chinese children. Environ Res. 2019;171:501-509. doi: 10.1016/j.envres.2019.01.060.

38. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D. et al. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell. 2014;156(1-2):84-96. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.016.

39. Ray K. Gut microbiota: microbial metabolites feed into the gutbrain- gut circuit during host metabolism. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(2):76. doi: 10.1038/nrgastro.2014.8.

40. Lyra L., Rizzo L. E., Sunahara C. S. et al. What do Cochrane systematic reviews say about interventions for autism spectrum disorders? Sao Paulo Med. J. 2017;135(2):192-201. doi: 10.1590/1516-3180.2017.0058200317.

41. Schuppan D., Pickert G., Ashfaq-Khan M. et al. Non-celiac wheat sensitivity: diff erential diagnosis, triggers and implications. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2015;29(3):469-476. doi: 10.1016/j.bpg.2015.04.002.

42. Millward C., Ferriter M., Calver S. J., Connell-Jones G. G. Withdrawn: gluten- and casein-free diets for autistic spectrum disorder. Cochrane Database Syst. Rev. 2019;2:65-69. doi: 10.1002/14651858.CD003498.pub3.

43. Shattock P., Hooper M., Waring R. Opioid peptides and dipeptidyl peptidase in autism. Dev. Med. Child. Neurol. 2004;46:357. doi: 10.1017/s0012162204210581.

44. Khudyakova M. I., Cherevko N. A., Skirnevskaya A. V. et al. Features of food hypersensitivity in children with autism spectrum disorder. Acta Biomedica Scientifica. 2019;4(5):60-67. (In Russ.) doi: 10.29413/ABS.2019-4.5.10.@@ Худякова М. И., Черевко Н. А., Скирневская А. В. и др. Особенности пищевой гиперчувствительности у детей с расстройством аутистического спектра. Acta biomedical scientifica. 2019;4(5):60-67. doi: 10.29413/ABS.2019-4.5.10.

45. Cherevko N. A., Skirnevskaya A. V., Khudyakova M. I. et al. [Clinical and immunological effectiveness of elimination of food antigens in children with autism spectrum disorders]. Problems of Nutrition. 2018;87(5):156-157. (In Russ.)@@ Черевко Н. А., Скирневская А. В., Худякова М. И. и др. Клинико-иммунологическая эффективность элиминации пищевых антигенов у детей с расстройствами аутистического спектра. Вопросы питания. 2018;87(5):156-157.

46. Poletaev A. B., Poletaeva A. A., Pukhalenko A. I. et al. Adaptive maternal immune deviations as a ground for autism spectrum disorders development in the child. Folia Med. 2014;56(2):73-80. doi: 10.2478/folmed-2014-0011.

47. Millward C., Ferriter M., Calver S. J., Connell-Jones G. G. Withdrawn: gluten- and casein-free diets for autistic spectrum disorder. Cochrane Database Syst. Rev. 2019;2:65-69. doi: 10.1002/14651858.CD003498.pub3.

48. Shattock P., Hooper M., Waring R. Opioid peptides and dipeptidyl peptidase in autism. Dev. Med. Child. Neurol. 2004;46:357. doi: 10.1017/s0012162204210581.

49. Magistris L., Familiari V., Pascotto A. et al. Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their first-degree relatives. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010;5:418-424. doi: 10.1097/ MPG.0b013e3181dcc4a5.

50. D’eufemia R., Celli M., Finocchiaro R. et al. Abnormal intestinal permeability in children with autism. Acta Paediatr. 1996;85:1076-1079. doi: 10.1111/j.1651-2227.1996.tb14220.x.

51. Berer K., Krishnamoorthy G.Commensal gut flora and brain autoimmunity: a love or hate affair? Acta Neuropathol. 2012;123(5):639-651. doi: 10.1007/s00401-012-0949-9.

52. Chistyakova N. V., Savostyanov K. V. [The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and genetic variants affecting its activity]. Genetics. 2011;47(8):1-13. (In Russ.)@@ Чистякова Н. В., Савостьянов К. В. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и генетические варианты, влияющие на ее активность. Генетика. 2011;47(8):1-13.