Клинический случай первичной цилиарной дискинезии у ребенка до года с впервые описанным патогенным генетическим вариантом гена DNAH5

Актуальность. Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) - редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы цилиопатий, в основе которого лежит дефект ультраструктуры ресничек эпителия респираторного тракта и аналогичных им структур, приводящий к нарушению их двигательной функции. Характеризуется поражением всех отделов респираторного тракта с формированием хронического воспалительного процесса и бронхоэктазов. Около половины пациентов с ПЦД имеют полное или неполное обратное расположение внутренних органов с различными вариантами гетеротаксии (situs inversus). Первичную цилиарную дискинезию нужно дифференцировать с муковисцидозом, первичными иммунодефицитными состояниями, врожденными аномалиями строения бронхиального дерева, бронхоэктазами другого происхождения, бронхиальной астмой, врожденными аномалиями сердечно-сосудистой системы. Цель: описать клинический случай пациента с ПЦД с впервые описанным патогенным вариантом нуклеотидной последовательности (chr5:13700862CCATAGA>C) гена DNAH5 для ознакомления врачей с клиническими особенностями заболевания и современными возможностями диагностики. Материалы и методы: использовались данные истории болезни пациента, трансмиссионной электронной микроскопии - для обнаружения аномалий строения ресничек в биоптате слизистой оболочки носа и результаты молекулярно-генетической диагностики. Результаты: Пациент 8 месяцев поступил на обследование и лечение в июне 2022 года. Ребенок от 1-й беременности, первых родов на 43 недели. Из анамнеза: перенес внутриутробную пневмонию, отиты без снижения слуха, обструктивные бронхиты, эпизоды апноэ. Неонатальный скрининг на муковисцидоз - отрицательный. При оценке по шкале PICADAR получено 12 баллов. На высокоскоростной видеомикроскопии ресничек - нарушение движений ресничек. Обратное расположение внутренних органов выявлено на компьютерной томографии органов грудной клетки, патологических изменений легких не было. Выявлено тотальное отсутствие наружных и внутренних динеиновых ручек на трансмиссионной электронной микроскопии. При секвенировании экзома выявлен описанный ранее вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 68 гена DNAH5 (chr5:13735348G> A) в гетерозиготном состоянии. Также в экзоне 78 гена DNAH5 выявлен ранее не описанный вариант нуклеотидной последовательности (chr5:13700862CCATAGA> C) в гетерозиготном состоянии. Заключение: на примере клинического наблюдения продемонстрированы современные возможности диагностики ПЦД. Отмечено, что больные с подозрением на ПЦД нуждаются в комплексном обследовании. Впервые описан патогенный вариант нуклеотидной последовательности (chr5:13700862CCATAGA>C) гена DNAH5 в гетерозиготном состоянии, приводящий к делеции двух аминокислот без сдвига рамки считывания (c.13604_13609del p. (Val4535_Tyr4536del); NM_001369.3), что поможет для диагностики ПЦД в будущем.

первичная цилиарная дискинезия, реснитчатые эпителиальные клетки, трансмиссионная электронная микроскопия, шкала PICADAR, гены

1. Stenson P.D., Mort M., Ball E. V. et al. The Human Gene Mutation Database (HGMD®): optimizing its use in a clinical diagnostic or research setting. Hum Genet. 2020 Oct;139(10):1197-1207. doi: 10.1007/s00439-020-02199-3.

2. Beskorovainy N.S., Beskorovainaya T. S. NGSData. (in Russ.) (Avalable at: http://ngs-data.ru. Accessed 05.05.2023.)@@ Бескоровайный Н. С., Бескоровайная Т. С. NGSData. [онлайн-сервис] URL: http://ngs- data.ru.

3. Olm M.A.K., Marson F. A.L., Athanazio R. A. et al. Severe pulmonary disease in an adult primary ciliary dyskinesia population in Brazil. Sci Rep. 2019 Jun 18;9(1):8693. doi: 10.1038/s41598-019-45017-1.

4. Hou Y.C., Yu H. C., Martin R. et. al. Precision medicine integrating whole-genome sequencing, comprehensive metabolomics, and advanced imaging. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Feb 11;117(6):3053-3062. doi: 10.1073/pnas.1909378117.

5. Kondratieva E.I., Avdeev S. N., Mizernitsky Yu.L. et al. Primary ciliary dyskinesia: a review of the draft 2022 clinical guidelines. Pulmonology. 2022;32(4):517-538. (in Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2022-32-4-517-538.@@ Кондратьева Е. И., Авдеев С. Н., Мизерницкий Ю. Л., Поляков А. В., Чернуха М. Ю., Кондратенко О. В., Намазова-Баранова Л.С., Вишнева Е. А., Селимзянова Л. Р., Симонова О. И., Гембицкая Т. Е., Брагина Е. Е., Рачина С. А., Малахов А. Б., Поляков Д. П., Одинаева Н. Д., Куцев С. И. Первичная цилиарная дискинезия: обзор проекта клинических рекомендаций 2022 года. Пульмонология. 2022;32(4):517-538. doi: 10.18093/0869-0189-2022-32-4-517-538.

6. Nikolaeva E. D., Ovsyannikov D. Yu., Strelnikova V. A. et al. Characteristics of patients with primary ciliary dyskinesia. Pulmonology. 2023;33(2):198-209. (in Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-2-198-209.@@ Николаева Е. Д., Овсянников Д. Ю., Стрельникова В. А., Поляков Д. П., Тронза Т. В., Карпова О. А., Фатхуллина И. Р., Брагина Е. Е., Щагина О. А., Старинова М. А., Красовский С. А., Киян Т. А., Жекайте Е. К. Характеристика пациентов с первичной цилиарной дискинезией. Пульмонология. 2023;33(2):198-209. doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-2-198-209.

7. Polikarpova S.V., Zhilina S. V., Kondratenko O. V. et al. Guidelines for the microbiological diagnosis of respiratory tract infections in patients with cystic fibrosis. Moscow. Triada Publ., 2019. (in Russ.)@@ Поликарпова С. В., Жилина С. В., Кондратeнко О. В. И др. Руководство по микробиологической диагностике инфекций дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом. М.: Триада: 2019.

8. Ministry of Health of the RSFSR. Methods of bacteriological research of conditionally pathogenic microorganisms in clinical microbiology: Guidelines. Moscow. 1991. (in Russ.) (Avalable at: https://files.stroyinf.ru/Index2/1/4293727/4293727337.htm Accessed 17.07.22.)@@ Министерство здравоохранения РСФСР. Методы бактериологического исследования условно патогенных микроорганизмов в клинической микробиологии: Методические рекомендации. М.; 1991. Доступно на: https://files.stroyinf.ru/Index2/1/4293727/4293727337.htm [Дата обращения: 17.07.22].

9. IACMAC. Clinical guidelines. Determination of the sensitivity of microorganisms to antimicrobials (2021). (in Russ.) (Avalable at: https://www.antibiotic.ru/minzdrav/category/clinical_recommendations Accessed: 17.08.22.) @@ МАКМАХ. Клинические рекомендации. Рекомендации МАКМАХ «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам (2021)». Доступно на: https://www.antibiotic.ru/minzdrav/category/clinical_recommendations [Дата обращения: 17.08.22].

10. The European Committee on antimicrobial susceptibility testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 12.0. 2022. (Available at: https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/v_12.0_Break_point_Tables.pdf Аccessed: August 17, 2022).

11. Paediatric Respiratory Medicine ERS Handbook 1st Edition Editors Ernst Eber. Fabio Midulla 2013 European Respiratory Society 719P, J.S.A. Lucas, W. T. Walker, C. E. Kuehni, R. Lazor European Respiratory Society Monograph Orphan Lung Diseases Edited by J-F. Cordier. Chapter 12. Primary ciliary dyskinesia. 2011; Vol. 54: 201-217.

12. Clinical guidelines Primary ciliary dyskinesia in children. 2018. (in Russ.)@@ Клинические рекомендации Первичная цилиарная дискинезия у детей от 2018 года.

13. Horani A., Ferkol T. W. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other Ciliopathies. J Pediatr. 2021 Mar;230:15-22.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2020.11.040.

14. Goutaki M., Shoemark A. Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia. Clin Chest Med. 2022 Mar;43(1):127-140. doi: 10.1016/j.ccm.2021.11.008. PMID: 35236553.

15. Behan L., Dimitrov B. D., Kuehni C. E. et al. PICADAR: a diagnostic predictive tool for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2016 Apr;47(4):1103-12. doi: 10.1183/13993003.01551-2015.

16. Wei S., Xie H., Cheng Y. Progress in diagnosis of primary ciliary dyskinesia. J Paediatr Child Health. 2022 Oct;58(10):1736-1740. doi: 10.1111/jpc.16196.

17. Roomans G.M., Ivanovs A., Shebani E. B., Johannesson M. Transmission electron microscopy in the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Ups J Med Sci. 2006;111(1):155-68. doi: 10.3109/2000-1967-010. PMID: 16553254.

18. Shapiro A.J., Leigh M. W. Value of transmission electron microscopy for primary ciliary dyskinesia diagnosis in the era of molecular medicine: Genetic defects with normal and non-diagnostic ciliary ultrastructure. Ultrastruct Pathol. 2017 Nov-Dec;41(6):373-385. doi: 10.1080/01913123.2017.1362088.

19. Strippoli M-P.F., Frischer T., Barbato A., Snijders D., Maurer E., Lucas J. S. et al. Management of primary ciliary dyskinesia in European children: recommendations and clinical practice. Eur.Respir J. 2012;39(6):1482-91. doi: 10.1183/09031936.00073911.

20. Rademacher J., Buck A., Schwerk N., Price M., Fuge J., Welte T., Ringshausen F. C. Nasal Nitric Oxide Measurement and a Modified PICADAR Score for the Screening of Primary Ciliary Dyskinesia in Adults with Bronchiectasis. Pneumologie. 2017 Aug;71(8):543-548. English. doi: 10.1055/s-0043-111909.

21. Lucas J.S., Davis S. D., Omran H., Shoemark A. Primary ciliary dyskinesia in the genomics age. Lancet Respir Med. 2020 Feb;8(2):202-216. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30374-1.

22. Paff T., Omran H., Nielsen K. G., Haarman E. G. Current and Future Treatments in Primary Ciliary Dyskinesia.Int J Mol Sci. 2021 Sep 11;22(18):9834. doi: 10.3390/ijms22189834. PMID: 34575997; PMCID: PMC8470068.

23. Shoemark A., Harman K. Primary Ciliary Dyskinesia. Semin Respir Crit Care Med. 2021 Aug;42(4):537-548. doi: 10.1055/s-0041-1730919. Epub 2021 Jul 14. PMID: 34261178.